3D打印材料市場研究——可低溫3D打印的超高彈性生物陶瓷骨再生支架材料
發(fā)布時(shí)間：
2023-01-11 12:41
生物活性陶瓷是指能夠促進(jìn)骨、軟骨等新組織生長的材料。除了包含生物活性材料之外。通過這類生物陶瓷材料制造骨再生組織工程支架時(shí)，要求是陶瓷材料相對(duì)堅(jiān)硬，能夠促進(jìn)細(xì)胞粘附，并具有骨誘導(dǎo)性，骨傳導(dǎo)性和/或軟骨生成活性。
生物活性陶瓷材料在特定的分化培養(yǎng)基條件下支持成骨和軟骨形成。羥基磷灰石(HAp)屬于這類生物活性陶瓷，該材料有天然骨骼的礦物質(zhì)成分。羥基磷灰石具有骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)特性，具有在材料中以及材料周圍促進(jìn)新的天然骨生長的能力。
羥基磷灰石(HAp)和聚己內(nèi)酯(PCL)或聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)的復(fù)合材料3D打印組織工程支架，能夠通過熱熔成形3D打印技術(shù)進(jìn)行制造。然而這類復(fù)合材料組織工程支架的制造中仍存在許多問題。美國西北大學(xué)和伊利諾斯大學(xué)健康大學(xué)的Ramille N. Shah博士研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種可在相對(duì)低溫環(huán)境下進(jìn)行3D打印的生物活性陶瓷油墨，可用于制造植入體內(nèi)的骨再生支架，支架具有超高彈性，材料中含有高比例的羥基磷灰石。
超彈性生物活性陶瓷骨再生支架。來源：US20180243484
面向多種組織工程應(yīng)用
研究團(tuán)隊(duì)指出了3D打印熱熔打印技術(shù)制造骨再生支架時(shí)所存在的問題，包括：
1)熱熔打印技術(shù)不支持將生物活性因子直接摻入材料中;2)材料擠出過程依賴于可熔融的熱熔懸浮液，當(dāng)固體羥基磷灰石顆粒的重量分?jǐn)?shù)大于約0.5時(shí)，實(shí)際上是無法實(shí)現(xiàn)的;3)因?yàn)樵摬牧现饕荘CL，所以羥基磷灰石顆粒被封裝并且沒有暴露在該材料的表面上，這意味著該材料所體現(xiàn)出的表面性質(zhì)是PCL 材料的，即光滑且不易粘附細(xì)胞; 4)為防止在制造后變形或變形，由這類復(fù)合材料制成的最終組織工程支架堅(jiān)硬、易碎;5)水凝膠或細(xì)胞材料等對(duì)溫度敏感的材料，不能作為該工藝的材料。
為克服這些問題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種包含生物活性顆粒的墨水制劑，還開發(fā)了通過該材料3D打印的組織工程支架和3D打印方法，以及在該組織生長支架上培養(yǎng)生命體組織的方法。
用于制造組織工程支架的材料，除了要求具有生物相容性之外，還要求其中的聚合物粘合劑易于加工，具有彈性和可生物降解。生物相容性聚合物粘合劑也可以是生物活性材料，合適的聚合物粘合劑材料包括生物相容的生物活性聚酯，例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)(也稱為聚丙交酯-共-乙交酯(PLG))，聚己內(nèi)酯(PCL)或任何組合。PCL和PLGA是合成衍生的聚酯，它們具有彈性，可降解，可用于軟骨組織再生，并已顯示出支持干細(xì)胞向成骨和軟骨形成途徑分化的能力。
彈性聚合物粘合劑(例如PCL和PLGA)的使用，可提高3D打印骨組織工程支架的堅(jiān)固性。在3D打印設(shè)備擠出油墨時(shí)，彈性體粘合劑為材料提供連續(xù)性、柔性和堅(jiān)固性，以及彈性。
有關(guān)以上材料的骨再生能力，取決于材料的化學(xué)性質(zhì)與機(jī)械性質(zhì)的影響。例如，干細(xì)胞將對(duì)材料的硬度做出反應(yīng)。在包含HAp和PCL的實(shí)驗(yàn)中，HAp誘導(dǎo)干細(xì)胞主要遵循成骨分化途徑，而PCL誘導(dǎo)干細(xì)胞主要遵循成軟骨分化途徑。
由于這款油墨材料可以在相對(duì)較低的溫度(例如，室溫)下配制和3D打印，所以可以在墨水中添加生物活性因子(例如蛋白質(zhì)，肽，生長因子和基因)和/或藥物化合物，在此溫度下制造的3D打印結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生熱誘導(dǎo)降解。
低溫處理的另一個(gè)優(yōu)勢是，可以配制具有高生物活性陶瓷含量的油墨。例如，生物活性陶瓷含量占油墨總重量的60%-90%。另外，允許與水凝膠和含有活細(xì)胞的水凝膠等對(duì)溫度敏感材料一起用于3D打印。
3D打印技術(shù)在骨再生組織工程支架制造領(lǐng)域具有優(yōu)勢，因?yàn)樗峁┝藰?gòu)成支架的各層的規(guī)則幾何構(gòu)圖，支架的孔隙率、孔徑和孔互連性可以被精確的控制和調(diào)整。
圖1。來源：US20180243484
研究團(tuán)隊(duì)基于上述油墨和3D打印方法進(jìn)行了驗(yàn)證。在其中一個(gè)驗(yàn)證實(shí)例中，研究團(tuán)隊(duì)使用了由微米或納米級(jí)HAp顆粒與生物相容性彈性PCL材料相結(jié)合的油墨(圖1)。
在實(shí)例中使用的材料具有以下特性：由暴露的HAp顆粒主導(dǎo)的粗糙表面；PCL主導(dǎo)的宏觀機(jī)械性能(彈性，大斷裂伸長率)；HAp顆粒主導(dǎo)的微觀機(jī)械性能;可生物降解；骨誘導(dǎo)；復(fù)雜的多孔結(jié)構(gòu)。
為確保HAPCL 材料以及經(jīng)過打印和后處理的材料是無毒無害的，同時(shí)為了測量材料的生物相容性和骨再生潛力，研究人員對(duì)含有90wt%HAp的3D打印材料進(jìn)行了體外細(xì)胞研究，并通過該材料制造了具有200μm孔隙的HAp支架。
圖10。來源：US20180243484
圖10顯示了hMSC在HAPCL支架上的膠原合成和沉積，如：(A)SEM;(B)組織學(xué)圖像。hMSC在HAPCL中積極沉積膠原蛋白和其他細(xì)胞外基質(zhì)元素。
圖11。來源：US20180243484
圖11顯示了在接種后28天通過hMSC的羥基磷灰石合成和沉積，如：(A)SEM;(B)沉積礦物的相應(yīng)能量色散X射線光譜。hMSC在HAPCL中積極合成并沉積羥基磷灰石(鈣磷比為1.69)。骨骼中發(fā)現(xiàn)的天然羥磷灰石為1.67，支架制造中使用的HAp為1.59。HAPCL中的細(xì)胞產(chǎn)生的HAp比原始支架更為自然。這些結(jié)果均表明，HAPCL材料上的干細(xì)胞是有活力的，可增殖的，活躍地產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)并且正在經(jīng)歷成骨分化。
上述3D打打印生物陶瓷油墨可用于多種組織工程應(yīng)用，包括半月板，軟骨和軟骨下骨的置換和再生(即用于骨關(guān)節(jié)炎，軟骨缺損和半月板組織受損)；其他軟骨組織(即耳，鼻，食道，氣管)；韌帶骨固定裝置，用于改善韌帶修復(fù)手術(shù)后的整合并恢復(fù)其機(jī)械功能；顱面再生植入物(例如顱骨板，鼻子、,骨)；矯正外科手術(shù)治療pallet裂托板后組織的支持和再生；拔牙后牙槽的支持和再生；脊柱融合和再生；任何長骨，髖骨或四肢骨頭(即手，腕，腳踝，腳，腳趾)的再生；藥物或生長因子的輸送，以及可生物降解的植入物或涂層。
3D科學(xué)谷Review
以上研究團(tuán)隊(duì)已對(duì)超彈性生物活性陶瓷支架進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)。根據(jù)3D科學(xué)谷的市場觀察，《Plastic and Reconstructive Surgery》雜志2019年五月刊刊登了該團(tuán)隊(duì)發(fā)表的論文，論文中報(bào)道了一種3D打印的超彈性骨合成材料，該材料有望成為一種經(jīng)濟(jì)有效的顱頜面修復(fù)新材料。初步研究結(jié)果顯示，該材料加速了大鼠顱骨缺損的骨再生。
研究團(tuán)隊(duì)表示，顱頜面部重建領(lǐng)域?qū)τ诮?jīng)濟(jì)有效的骨替代材料需求量大，超彈性骨有很大的潛力可以應(yīng)用在這一領(lǐng)域。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員除了使用3D打印超彈性骨進(jìn)行顱骨缺損修復(fù)之外，還分別使用了動(dòng)物自體，以及不包含骨礦物質(zhì)材料的修復(fù)支架修復(fù)其他顱骨缺損部位。自體骨是重建骨缺損的首選材料，但這種天然材料難以獲得，需要從從身體其他部位采取骨骼，有的時(shí)候根本無法獲得適合的自體骨。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3D打印的超彈性骨提供了良好的骨再生。在隨訪CT掃描中，與自體骨相比，超彈性骨在8周后有效率約為74%，12周時(shí)有效率為65%。而僅包含聚乙醇酸材料不包含骨礦物質(zhì)材料的支架所修復(fù)的缺損處，僅顯示出很少的新骨形成。顯微鏡檢查顯示，超彈性骨支架首先被纖維組織逐漸包圍，然后被新骨細(xì)胞包圍。隨著時(shí)間的推移，支架將逐漸被新骨完全替換，并結(jié)合植入的骨礦物質(zhì)。（來源：3D科學(xué)谷）
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